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La reina Isabel la Católica estableció, el 20 de enero de 1503 por Decreto Real, la «Casa de Contratación de Indias» en Sevilla, creada para fomentar y regular el comercio y la navegación con el Nuevo Mundo. Su denominación oficial fue «Casa y Audiencia de Indias».
Su funcionamiento quedó regulado en las Ordenanzas expedidas en Alcalá de Henares en el momento de su creación (1503), y entre sus finalidades estaban: «… recoger y tener en ella, todo el tiempo necesario, cuantas mercaderías, mantenimientos y otros aparejos fuesen menester para proveer todas las cosas necesarias para la contratación de las Indias; para enviar allá todo lo que conviniera; para recibir todas las mercaderías e otras cosas que de allí se vendiese dello todo lo que hubiese de vender o se enviase a vender e contratar a otras partes donde fuese necesario …».
La Casa de Contratación reguló, pues, el comercio y la navegación entre España y América, pero también autorizó el flujo de migración entre los dos continentes, dotó a los pilotos de los instrumentos y formación adecuada y recogió de los mismos toda la información sobre las tierras que iban descubriendo con lo que posteriormente se actualizaban las cartas de navegación.
La primera sede de la Casa de Contratación fue en las Atarazanas de Sevilla, pero al ser éste un lugar expuesto y dañino para las mercancías, pronto fue trasladada a las dependencias del Alcázar Real, en la Sala de los Almirantes, donde permaneció hasta su traslado, en 1717, a Cádiz, ciudad en la que estuvo instalada hasta su extinción en 1790.
La organización inicial fue: un contador, un factor y un tesorero que, a partir de 1557, pasarían a depender de un presidente. Además, a partir de 1508, contaba con un Piloto Mayor del que dependían la organización de las exploraciones, el establecimiento de cartas de navegación, la escuela de pilotos y cosmógrafos y la concesión de licencias de oficial de marina.
El reglamento de funcionamiento de 1503 fue modificado por las Ordenanzas, expedidas en Monzón, en 1510 con una regulación más extensa y minuciosa: horas de trabajo, libros de registro, relaciones con mercaderes y navegantes y se incorpora el matiz científico al incluirse dentro de su estructura al Piloto Mayor con todas sus responsabilidades y guardando siempre una estrecha relación con la Hacienda Real.
Toda la legislación referente a este organismo se recopiló en 1539 y, posteriormente, en 1553 autorizándose este último año a la impresión de las Ordenanzas por Andrés de Carvajal.
La organización de la Casa de Contratación se fue haciendo progresivamente más compleja con el incremento de la importancia del tráfico americano. El crecimiento del número de sus funcionarios, los oficiales de contaduría, sus numerosos escribanos,…, hicieron de esta institución una de las más complejas de todas las existentes en la Sevilla de los Austrias.
